ZUCKERHALTIGES PROTEIN -Einer neuen Studie zufolge könnte ein als Glykan bekanntes Zuckermolekül eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit spielen.
Für die Studie verwendeten die Forscher Gehirnproben von fünf Personen, die an der Alzheimer-Krankheit gestorben waren.
Wenn künftige Studien die Entdeckung des Glykans bestätigen, könnte das Molekül als Ziel für frühzeitige Diagnosetests, Therapien und möglicherweise zur Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit verwendet werden, so die Forscher.
In den Vereinigten Staaten ist die Alzheimer-Krankheit die am weitesten verbreitete Form der Demenz. Die degenerative Erkrankung, von der schätzungsweise 5,8 Millionen Amerikaner betroffen sind, entsteht, wenn Nervenzellen im Gehirn absterben, weil sich giftige Proteine namens Amyloid und Tau bilden.
Die Immunzellen des Gehirns, die so genannten Mikroglia, sind für die Beseitigung der krankheitsverursachenden Amyloid- und Tau-Proteine zuständig. Alzheimer tritt eher auf, wenn die Reinigung behindert wird, so frühere Forschungsergebnisse. Ein Überschuss an einem Rezeptor auf Mikrogliazellen namens CD33 verursacht dies bei bestimmten Personen.
“Die Rezeptoren funktionieren nicht unabhängig voneinander. Um die Mikroglia daran zu hindern, diese gefährlichen Proteine im Gehirn aufzuräumen, muss etwas mit ihnen in Verbindung stehen”, sagt Ronald Schnaar, Professor für Pharmakologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und Leiter des Teams, das die Forschung durchgeführt hat.
ZUCKERBAUSTEINE BEI ALZHEIMER
Diese “Verbindungs”-Moleküle für CD33 sind laut der früheren Studie einzigartige Zucker. Glykane sind Moleküle, die von spezifischen Proteinen durch die Zelle transportiert werden, damit sie ihre richtigen Rezeptoren erreichen. Ein Glykoprotein setzt sich aus einem Protein und einem Glykan zusammen.
Schnaars Studienteam sammelte Hirngewebe von fünf Personen, die an der Alzheimer-Krankheit gestorben waren, und fünf Personen, die aus anderen Gründen gestorben waren, vom Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center, um herauszufinden, welches bestimmte Glykoprotein mit CD33 verbunden ist. Unter den Tausenden von Glykoproteinen, die aus Hirngewebe gesammelt wurden, wurde nur ein Glykoprotein gefunden, das mit CD33 in Verbindung steht.
Um dieses mysteriöse Glykoprotein zu identifizieren, mussten die Forscher es zunächst von den anderen Hirnglykoproteinen isolieren. Sie nutzten diese Eigenschaft, um CD33 zu “fangen” und zu isolieren, da es das einzige im Gehirn war, das dies tat.
Glykane setzen sich aus verschiedenen Zuckerbausteinen zusammen, die die Wechselwirkungen zwischen Molekülen verändern. Die Bestandteile solcher Zucker können zu deren Identifizierung verwendet werden. Die Forscher setzten chemische Methoden ein, um das Glykan schrittweise zu zerlegen und so die Identität und Sequenz seiner Bestandteile zu enthüllen. Der Glykananteil des Glykoproteins wurde von den Forschern als sialyliertes Keratansulfat identifiziert.
Anschließend nutzten die Forscher die Massenspektroskopie, um die Identifizierung der Proteinkomponente durch Erfassung ihres “Fingerabdrucks” sicherzustellen. Die Massenspektroskopie ist eine Technik zur Identifizierung von Proteinbausteinen. Das Forscherteam konnte feststellen, dass es sich bei dem Proteinteil des Glykoproteins um Rezeptortyrosinphosphatase (RPTP) zeta handelte, indem es die molekulare Zusammensetzung des Proteins mit einer Datenbank bekannter Proteinstrukturen verglich. Die kombinierte Glykoproteinstruktur erhielt von den Forschern die Bezeichnung RPTP zeta S3L.
Die identische Glykan-“Signatur” war zuvor auf einem Protein entdeckt worden, das allergische Reaktionen in den Atemwegen reguliert, und eine Veränderung des Glykans verringerte allergische Reaktionen bei Mäusen.
“Wir glauben, dass die von RPTP zeta vermittelte Glykansignatur eine ähnliche Funktion bei der Deaktivierung von Mikroglia über CD33 haben könnte”, sagt Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga, Postdoktorandin in der Schnaar-Gruppe und Hauptautorin der Studie.
ZUCKERHALTIGES PROTEIN-NEUE ZIELSCHEIBEN FÜR ALZHEIMER-MEDIKAMENTE
Weitere Tests ergaben, dass das Hirngewebe von fünf an Alzheimer verstorbenen Personen mehr als doppelt so viel RPTP zeta S3L enthielt wie das Hirngewebe von gesunden Spendern. Dies deutet darauf hin, dass dieses Glykoprotein möglicherweise an mehr CD33-Rezeptoren im Gehirn bindet als in einem gesunden Gehirn, wodurch die Fähigkeit des Gehirns, toxische Proteine zu entfernen, verringert wird.
“Die Entdeckung dieses einzigartigen Glykoproteins ist ein Schritt auf dem Weg zur Entdeckung neuer therapeutischer Ziele und möglicherweise zur Frühdiagnose der Alzheimer-Krankheit”, erklärt Gonzalez-Gil.
Die Forscher werden nun die Struktur von RPTP zeta S3L untersuchen, um herauszufinden, wie die mit dem Glykoprotein assoziierten Glykane ihm seine einzigartige Fähigkeit zur Bindung an CD33 verleihen.
Zu den weiteren Koautoren gehören die University of Georgia, die State University of New York Upstate Medical University und die Johns Hopkins University.
Die Forschung wurde durch Zuschüsse des National Institute on Aging, des National Heart, Lung, and Blood Institute und des National Institute of General Medical Sciences unterstützt. Die menschlichen Gehirnproben wurden vom Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center zur Verfügung gestellt.
