TREM2 Protein-Forscher entdeckten bei Teilnehmern des Dominant Inherited Alzheimer Network (DIAN) einen Zusammenhang zwischen einem schnelleren Anstieg der TREM2-Konzentration in der löslichen Liquorflüssigkeit (CSF) und einem langsameren Fortschreiten verschiedener Marker der Krankheitsentwicklung, was auf eine mögliche Schutzwirkung von TREM2 während der frühen Pathogenese der Alzheimer-Krankheit hindeutet.
“Diese Ergebnisse unterstützen die laufenden Bemühungen, TREM2-verstärkende Therapien als krankheitsmodifizierende Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, und deuten auf ein frühes Fenster für therapeutische Interventionen hin”, schreiben Estrella Morenas-Rodrguez (Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spanien) und Co-Autoren in The Lancet Neurology.
TREM2 ist ein Protein, das an der Aktivität der Mikroglia und an Entzündungen beteiligt ist, und ungewöhnliche Mutationsvarianten wurden mit einem erhöhten Risiko für die Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.
Die Forscher verwendeten einen neuen Immun Assay, um den Gehalt an gespaltenem löslichem TREM2 in Liquorproben zu bestimmen, die jährlich oder alle zwei Jahre von 239 DIAN-Teilnehmern entnommen wurden, die zwischen 2009 und 2019 rekrutiert wurden. Einhundert Personen waren präsymptomatische Träger von pathogenen Mutationen in den Genen PSEN1, PSEN2 oder APP, 48 waren symptomatische Träger und 91 waren keine Träger.
Ein schnellerer jährlicher Anstieg der löslichen TREM2-Spiegel war mit einer signifikant geringeren Abnahme von Amyloid-(A)42 in Liquorproben von präsymptomatischen Trägern und einer signifikant geringeren Zunahme der Pittsburgh Compound B-Positronen-Emissions-Tomographie (PiB-PET) bei symptomatischen Trägern verbunden, so die Forscher.
Laut Morenas-Rodrguez und Kollegen ergab eine weitere Analyse, dass bei präsymptomatischen Trägern unterschiedliche Beziehungen zwischen den A42-Spiegeln im Liquor und der PiB-PET-Aufnahme bestanden, je nachdem, ob die Wachstumsraten von löslichem TREM2 über oder unter dem Median lagen.
Sie entdeckten auch einen Zusammenhang zwischen höheren jährlichen Wachstumsraten von phosphoryliertem Tau im Liquor und erhöhter PiB-PET-Aufnahme bei präsymptomatischen Trägern und niedrigeren jährlichen Wachstumsraten von löslichem TREM2. Bei Personen mit höheren Raten als dem Median gab es jedoch keinen solchen Zusammenhang.
Schließlich ergaben die Neurobildgebungen und die kognitiven Ergebnisse bei präsymptomatischen Trägern einen wesentlichen Zusammenhang zwischen höheren Raten des Anstiegs von löslichem TREM2 und einer langsameren kortikalen Atrophie im Precuneus sowie einem langsameren Fortschreiten des kognitiven Verfalls.
Insgesamt deuten die Ergebnisse auf eine mögliche schützende Wirkung der TREM2-Aktivität auf die von Amyloid abhängige Tau-Pathologie hin, was mit den Ergebnissen in Tiermodellen übereinstimmt”, so die Forscher.
Nach Ansicht der Autoren eines verlinkten Artikels “unterstützen diese neuen Ergebnisse das Konzept, dass TREM2 eine schützende Rolle in der frühen Ätiologie der Alzheimer-Krankheit spielen könnte, und liefern eine Rechtfertigung für die Entwicklung von auf TREM2 abzielenden Therapien”.
Trotz des längsschnittlichen Forschungsdesigns weisen sie darauf hin, dass “die aufgedeckten Beziehungen im Kern korrelativ sind und aus dieser Studie allein keine Kausalität abgeleitet werden kann.
Denis Smirnov und Douglas Galasko von der UC San Diego in La Jolla, Kalifornien, USA, weisen jedoch darauf hin, dass die “Forschung nicht die Prozesse aufgedeckt hat, die den unterschiedlichen löslichen TREM2-Antworten im Liquor zugrunde liegen könnten, die Hinweise auf maßgeschneiderte Behandlungsansätze geben könnten.
“Weitere Labor Untersuchungen mit direkter Modulation der TREM2-Aktivität werden von entscheidender Bedeutung sein”, schreiben sie, “aber die Beschränkungen von Tiermodellen könnten bedeuten, dass Versuche am Menschen der endgültige Test der Hypothese der Autoren sein werden, und die aktuelle Arbeit bietet einen Weg zu diesem Ziel.
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