Studie entdeckt eine neue Perspektive auf Alzheimer-Mit zunehmendem Alter kommt es in allen Zellen des Körpers zu spontanen DNA-Mutationen. Bei der Alzheimer-Krankheit treten die Mutationen in den Gehirnzellen wesentlich schneller auf als sonst. Eine neue Studie, die von Wissenschaftlern des Brigham Women’s Hospital und des Boston Children’s Hospital durchgeführt wurde, könnte uns dem Verständnis der Gründe für diese Entwicklung näher bringen.
Der Hippocampus und der präfrontale Kortex, zwei der Hauptbereiche, die von Alzheimer betroffen sind, wiesen bei der Sequenzierung des gesamten Genoms von mehr als 300 Gehirnzellen erhebliche oxidative DNA-Schäden auf. Die erhöhte Exposition gegenüber reaktiven oxidativen Spezies, die als Reaktion auf die Anhäufung von Tau- und Amyloid-Proteinen während der Alzheimer-Krankheit entstehen, scheint mit weit verbreiteten Mutationen im Genom in Verbindung zu stehen. Die Forschungsarbeiten von Miller et al. geben nicht nur Aufschluss über die grundlegenden Ursachen der Alzheimer-Krankheit, sondern machen auch einige der unvermeidlichen Auswirkungen des Alterns deutlich.
Verschiedene Arten von oxidativen DNA-Schäden können sowohl durch interne als auch externe Ursachen entstehen. Superoxid-Nebenprodukte, eine Chemikalie, die als Vorläufer für andere reaktive Sauerstoffspezies gilt, können auch durch reguläre zelluläre Stoffwechselaktivitäten entstehen. Es ist erwiesen, dass reaktive Sauerstoffspezies bei niedrigen Konzentrationen zur Homöostase und zur Zellsignalisierung beitragen. Eine übermäßige Menge dieser Moleküle in einer Zelle kann jedoch neben zellulären Funktionsstörungen auch eine Instabilität der DNA verursachen. Obwohl die Zellen Abwehrmechanismen gegen reaktive Sauerstoffspezies entwickelt haben, sind diese unzureichend. Wenn oxidativ geschädigte DNA-Abschnitte repariert werden, besteht die Möglichkeit, dass das Genom weiter gestört wird und Mutationen entstehen. Die Zelle muss die schwierige Entscheidung treffen, ob sie eine oxidative Schädigung einer DNA-Region repariert oder unrepariert lässt.
Jedes Mal, wenn sich eine Zelle regeneriert, wird eine Mutation in der DNA weitergegeben, und als Folge davon häufen sich diese Mutationen mit der Zeit an. Studien zufolge beschleunigen diese Mutationen nicht nur den Alterungsprozess, sondern können auch zu bestimmten altersbedingten Störungen führen. So wird beispielsweise ein erheblicher oxidativer Stress, der eine erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und oxidative Schäden an DNA und RNA umfasst, mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wird zum ersten Mal das gesamte Genom einzelner Neuronen im präfrontalen Kortex und im Hippocampus aus postmortalen Gehirnproben von Personen mit und ohne Alzheimer-Krankheit sequenziert, um das Ausmaß solcher Schäden zu ermitteln.
Studie entdeckt eine neue Perspektive auf Alzheimer-Die Studie von Miller et alfirst . ergab, dass Personen mit Alzheimer-Krankheit deutlich mehr DNA-Mutationen aufwiesen als neurotypische Personen. Diese “Ergebnisse zeigen, dass Alzheimer-Neuronen genetische Schäden erleiden, die großen Stress für die Zellen bedeuten und Funktionsstörungen unter ihnen fördern”, so Dr. Michael B. Miller, der Hauptautor und Professor für Pathologie am Brigham College. Diese Entdeckungen könnten helfen zu verstehen, warum bei Alzheimer so viele Gehirnzellen absterben.
Sowohl die Gentranskription als auch die Genexpression können durch DNA-Veränderungen erheblich beeinträchtigt werden. Ein verändertes Nukleotid während der Transkription kann verhindern, dass die richtige Aminosäure an eine Proteinsequenz angehängt wird, was die Funktion des Proteins völlig verändert. Die Expression eines ganzen Gens kann dauerhaft zum Stillstand kommen, wenn sich diese Mutationen im Laufe der Zeit häufen. Tatsächlich wiesen Personen mit Alzheimer im Vergleich zur neurotypischen Kontrollgruppe einen höheren Anteil defekter Neuronen auf, bei denen Schlüsselgene nicht mehr exprimiert wurden.
Neben dem Schadensmuster, das mit den typischen altersbedingten Mutationen zusammenhängt, wurden auch DNA-Schäden bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit festgestellt. Außerdem betraf ein höherer Prozentsatz der Mutationen in dieser Gruppe häufiger Gene, die für das Überleben und die Funktion von Neuronen entscheidend sind. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass bei der Zunahme von DNA-Mutationen wahrscheinlich eine Reihe von Prozessen am Werk sind, von denen einige möglicherweise nur bei der Alzheimer-Krankheit auftreten.
Der Großteil der Schäden, die die Forscher feststellten, schien durch oxidative Schäden an Nukleotiden verursacht zu sein, obwohl es einige Hinweise auf zunehmende altersbedingte DNA-Veränderungen gab. DNA-Mutationen wirken sich häufig vor allem auf Guanin-Nukleotide aus. Diese Nukleotide können sich in 8-Oxoguanin umwandeln, wenn sie reaktiven Sauerstoffspezies ausgesetzt sind. Die Forscher waren erstaunt, dass sie in der DNA von Neuronen von Alzheimer-Patienten und Nicht-Alzheimer-Patienten beträchtlich hohe Mengen an 8-Oxoguanin fanden, da die Häufigkeit dieses veränderten Nukleotids häufig als Diagnose für oxidative DNA-Schäden verwendet wird.
Die Studie von Miller et alfirst . ergab, dass Personen mit Alzheimer-Krankheit deutlich mehr DNA-Mutationen aufwiesen als neurotypische Personen. Diese “Ergebnisse zeigen, dass Alzheimer-Neuronen genetische Schäden erleiden, die eine große Belastung für die Zellen darstellen und deren Dysfunktion fördern”, so Dr. Michael B. Miller, der Hauptautor und Professor für Pathologie am Brigham College. Diese Entdeckungen könnten helfen zu verstehen, warum bei Alzheimer so viele Gehirnzellen absterben.
Sowohl die Gentranskription als auch die Genexpression können durch DNA-Veränderungen erheblich beeinträchtigt werden. Ein verändertes Nukleotid während der Transkription kann verhindern, dass die richtige Aminosäure an eine Proteinsequenz angehängt wird, was die Funktion des Proteins völlig verändert. Die Expression eines ganzen Gens kann dauerhaft zum Stillstand kommen, wenn sich diese Mutationen im Laufe der Zeit häufen. Tatsächlich wiesen Personen mit Alzheimer im Vergleich zur neurotypischen Kontrollgruppe einen höheren Anteil an defekten Neuronen auf, bei denen Schlüsselgene nicht mehr exprimiert wurden.
Studie entdeckt eine neue Perspektive auf Alzheimer
Neben dem Schadensmuster, das mit den typischen altersbedingten Mutationen verbunden ist, wurden bei den Alzheimer-Patienten auch DNA-Schäden festgestellt. Außerdem betraf ein höherer Prozentsatz der Mutationen in dieser Gruppe häufiger Gene, die für das Überleben und die Funktion der Neuronen entscheidend sind. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass bei der Zunahme von DNA-Mutationen wahrscheinlich eine Reihe von Prozessen am Werk sind, von denen einige möglicherweise nur bei der Alzheimer-Krankheit auftreten.
Der Großteil der Schäden, die die Forscher feststellten, schien durch oxidative Schäden an Nukleotiden verursacht zu sein, obwohl es einige Hinweise auf zunehmende altersbedingte DNA-Veränderungen gab. DNA-Mutationen wirken sich häufig vor allem auf Guanin-Nukleotide aus. Diese Nukleotide können sich in 8-Oxoguanin umwandeln, wenn sie reaktiven Sauerstoffspezies ausgesetzt sind. Die Forscher waren erstaunt, extrem hohe Mengen an 8-Oxoguanin in der DNA von Neuronen von Alzheimer-Patienten zu entdecken, da das Vorhandensein dieses veränderten Nukleotids häufig als Diagnose für oxidative DNA-Schäden verwendet wird.
Wie konnten diese Zellen einen so schweren oxidativen Schaden erleiden? Für diese Mutationen gibt es wahrscheinlich eine Reihe von Gründen. Eine der populärsten Ideen besagt, dass die Alzheimer-Krankheit zu einem Anstieg der Entzündung im Gehirn führt, wodurch die Gehirnzellen einer Vielzahl reaktiver Sauerstoffspezies ausgesetzt sind. Die wiederholte Aktivierung des wichtigsten Immunabwehrsystems des Gehirns, der Mikroglia, steht nachweislich in Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen während der Alzheimer-Krankheit und der Anhäufung von Amyloid- und neurofibrillären Tau-Proteinen. Es wird vermutet, dass Mikrogliazellen reaktive Sauerstoffspezies und Zytokine freisetzen, um den extrazellulären Raum zu reinigen, wenn Amyloid-Proteine vorhanden sind. Die Mikrogliazellen produzieren kontinuierlich Zytokine und reaktive Sauerstoffspezies, was zu Zellschäden führt, wenn sich der Zustand verschlimmert und die Proteinakkumulation anhält.
Studie entdeckt eine neue Perspektive auf Alzheimer
Warum sich Amyloid- und Tau-Proteine überhaupt ansammeln, ist immer noch ein entscheidendes Puzzleteil, das fehlt. Nach früheren Forschungsergebnissen können sich Amyloid-Plaques bis zu 10 Jahre lang im Gehirn ablagern, bevor Symptome auftreten. Es gibt jedoch noch viele wichtige Merkmale der Alzheimer-Krankheit, die wir nicht vollständig verstehen, wie z. B. den Prozess, durch den die Ansammlung von Amyloid- und Tau-Proteinen oxidativen Stress und Entzündungen verursacht. Die Ergebnisse dieser Forschung bringen uns der Lösung dieser Rätsel einen Schritt näher.
Mehr als sechs Millionen Amerikaner leiden heute an der Alzheimer-Krankheit, und aktuelle Prognosen deuten darauf hin, dass die Prävalenz dieser neurologischen Erkrankung mit der zunehmenden Lebenserwartung der Menschen weiter steigen wird. Selbst wenn wir nicht in der Lage sind, die Bildung von Amyloid- und Tau-Proteinen zu stoppen, können wir vielleicht Medikamente entwickeln, die das Ausmaß der oxidativen Schäden im Gehirn verringern und die Lebenserwartung von Menschen mit dieser und anderen neurodegenerativen Krankheiten erhöhen.
Foto: AdobeStock/Von freshidea
