Ein mutiertes Gen verhindert die Alzheimer-Krankheit-Das APOE4-Gen ist der wichtigste genetische Faktor bei der Bestimmung des Risikos einer Person, an Alzheimer im Spätstadium zu erkranken.
“Es erhöht das Risiko mit Sicherheit um das Zwei- oder Dreifache, wenn man eine APOE4-Kopie hat, und es erhöht das Risiko wahrscheinlich um das Zehnfache, wenn man zwei APOE4-Kopien hat”, so Dr. Michael Greicius, Professor für Neurologie in Stanford Medicine.
Allerdings ist die Geschichte in letzter Zeit etwas schwieriger geworden, und zwar in einer Weise, die die Gehirne von Millionen von Menschen retten könnte, die das APOE4-Gen geerbt haben.
Greicius leitete ein internationales Forschungsteam, das eine seltene Mutation entdeckte, die das durch das APOE4-Gen verursachte Alzheimer-Risiko verringert.
Die R251G-Mutation im Apolipoprotein E (APOE)-Gen verändert nur eine Aminosäure, doch scheint sie das Alzheimer-Risiko, das im Allgemeinen durch APOE4 verursacht wird, zu negieren, so die Forscher.
Laut einer Pressemitteilung der Stanford University hatten Personen mit der Mutation R251G kein erhöhtes Risiko, an Alzheimer zu erkranken, im Gegensatz zu den meisten Menschen mit APOE4.
“Vielleicht 1 von 1.000 Personen, die dieses Hochrisiko-Gen haben, haben auch eine schützende Mutation auf derselben Kopie des Gens, die das hohe Risiko effektiv reduziert”, fügte Greicius hinzu.
Greicius zufolge könnte diese Erkenntnis dazu beitragen, das seit 30 Jahren bestehende Rätsel zu lösen, warum APOE4 ein so starker Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit ist.
Obwohl die ersten Studien, die APOE4 mit der degenerativen Hirnerkrankung in Verbindung brachten, in den 1990er Jahren veröffentlicht wurden, hat noch niemand herausgefunden, wie das Gen das Risiko erhöht.
“Es wird nicht lange dauern, bis Grundlagenforscher genau dieselbe genetische Variation in ein Zellmodell einsetzen und sehen, wie APOE mit dieser Variante anders funktioniert”, sagte Greicius und fügte hinzu, dass Laborforscher die R251G-Version auch in Mäuse einsetzen könnten.
“Die Mausmodelle brauchen ein paar Jahre, um zu züchten und zu reifen”, fügte Greicius hinzu, “aber heute sollte alles viel schneller gehen.” “Ich freue mich also darauf, die Nachricht zu verbreiten und einige meiner Kollegen aus der Grundlagenforschung in den Prozess einzubeziehen.”
Heather Snyder, Vizepräsidentin für medizinische und wissenschaftliche Angelegenheiten bei der Alzheimer’s Association, stimmte zu: “Die genaue Bedeutung von APOE bei der Alzheimer-Krankheit ist unbekannt.
“Das Konzept, dass es andere APOE-Variationen gibt, die das Risiko der Alzheimer-Krankheit verringern könnten, ist sehr interessant”, sagte Snyder. “Es ist von entscheidender Bedeutung, diese Biologie besser zu verstehen, damit wir aus diesen neuen Variationen Erkenntnisse gewinnen können, die zu potenziellen therapeutischen Zielen führen könnten.
Ein mutiertes Gen verhindert die Alzheimer-Krankheit
Greicius und seine Kollegen werteten für diese Studie, die am 31. Mai in der Fachzeitschrift JAMA Neurology veröffentlicht wurde, umfangreiche genetische Datensätze mit über 544 000 Teilnehmern aus. Darunter befanden sich fast 67.000 Personen mit Alzheimer, 28.000 Personen mit einem unmittelbaren Familienmitglied, das an Alzheimer erkrankt ist, und 340.000 gesunde Personen, mit denen sie verglichen wurden.
Laut Greicius trägt jeder Mensch eine Kopie des APOE-Gens in sich, das in erster Linie an der Steuerung der Cholesterinverwertung im Körper beteiligt ist. Cholesterin ist ein grundlegender Bestandteil der Zellwände und für eine angemessene Zellaktivität unerlässlich.
“Wir glauben, dass ein großer Teil der normalen Aufgabe von APOE darin besteht, Cholesterin zwischen den Zellen im Gehirn und dem Rest des Körpers zu transportieren”, so Greicius weiter.
Menschen erben zwei Kopien von APOE von ihren Eltern, so wie sie auch zwei Kopien von jedem anderen Gen im Körper erben.
APOE3, die am weitesten verbreitete Variante des Gens, hat keinen Einfluss auf das Alzheimer-Risiko eines Menschen. Ein anderes Gen, APOE2, schützt vor der Alzheimer-Krankheit.
Dann gibt es noch das APOE4-Gen
Ein mutiertes Gen verhindert die Alzheimer-Krankheit-Eine Kopie von APOE4 findet sich bei etwa 25 % der Personen europäischer Abstammung.
Nach der Analyse aller genetischen Informationen stellten die Forscher fest, dass die R251G-Mutation das Alzheimer-Risiko bei Personen, die APOE4 geerbt haben, zu senken scheint.
“Das wirklich Faszinierende an der neuen Variante R251G”, fügte Greicius hinzu, “ist, dass sie immer zusammen mit APOE4 vererbt wird.” “Das ist etwas, das die Gefahr für Menschen senkt, die ein erhöhtes Risiko haben, weil sie APOE4 haben.
“Es zeigt im Wesentlichen, dass die Natur eine Strategie entwickelt hat, um das APOE4-Risiko über die Genetik abzuschwächen”, so Greicius weiter.
Noch faszinierender sei die Wirkung von R251G auf das APOE4-Gen.
Greicius zufolge bestehen die von APOE4 gebildeten Proteine aus zwei Hauptteilen: einem, der an Proteine gebunden wird, und einem, der Cholesterin bindet.
Diese neue schützende Variation, über die wir hier berichten, befindet sich wirklich in der Region des Proteins, die an Lipide wie Cholesterin oder andere Fette bindet”, so Greicius. “Sie befindet sich in einem anderen Teil des APOE4-Proteins.”
Dem Papier zufolge untersuchte das Forscherteam auch eine zweite schützende Mutation, die das Alzheimer-Risiko um etwa 60 % senkt. Diese Variante mit der Bezeichnung V236E wird zusammen mit dem gemeinsamen APOE3-Gen vererbt und bietet einen vergleichbaren Schutz wie APOE2.
“Wenn wir besser verstehen, wie Mutationen das Risiko mindern, können wir möglicherweise potenzielle therapeutische Ziele und/oder die Biologie identifizieren, auf die wir uns bei der Entwicklung von Therapien konzentrieren sollten”, fügte Snyder hinzu.
